Eine randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte klinische Studie zur Prüfung der Wirkung und Sicherheit von GSK2402968 bei noch gehfähigen Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie.

In dieser randomisierten klinischen Studie hatten 186 Jungen mit der X-chromosomalen Duchenne-Dystrophie über 48 Wochen subkutane Injektionen mit Drisapersen (6mg/kg/Woche) oder Placebo erhalten. Primärer Endpunkt war die 6-Minuten-Gehstrecke.

 Drisapersen heißt das Antisense-Oligo mit der 2-O-Methyl-Struktur, das geeignet ist, die Basen-Sequenz des Exons 51 zu ignorieren – über sie zu „skippen“ –, die in der Messenger-RNA die genetische Information für die Biosynthese des Proteins Dystrophin enthält. Das Skippen von Exon 51 unter den insgesamt 79 Exons des Dystrophin-Gens wurde gewählt, weil damit etwa 13%, die größte Gruppe aller Duchenne-Jungen, behandelt werden könnte, bei denen nur ein einzelnes Exon geskippt werden müßte.

Zwischen 2006 und 2009 hat Prosensa mehrere klinische Prüfungen an einer kleinen Zahl von Patienten ohne Placebo-Kontrolle durchgeführt, in denen bewiesen wurde, daß Drisapersen sicher ist und Exon 51 skippen kann, wenn es lokal in einen einzigen Muskel oder systemisch in die Blutbahn von Patienten injiziert wird.

 Nach den positiven Ergebnissen dieser ersten klinischen Prüfungen, erhielt die große internationale pharmazeutische Firma GlaxoSmithKline (GSK) von Prosensa eine exklusive weltweite Lizenz für die weitere Entwicklung und Vermarktung von Drisapersen (und vier anderen potentiellen Skipping-Medikamenten). Die von der FDA und der EMA vorgeschriebene entscheidende Doppelblindstudie mit einer großen Zahl von Patienten wurde dann von GSK zwischen 2010 und 2013 mit 186 noch gehfähigen 5- bis 12-jährigen Patienten an 45 klinischen Zentren in 21 Ländern durchgeführt.

Leon gehörte zu den 186 Jungen, die mit diesem Gendefekt in die Exon Skipping Studie 51 aufgenommen wurden.

Primärer Endpunkt war die 6-Minuten-Gehstrecke. Sie verkürzte sich im Drisapersen-Arm der Studie im Verlauf des knappen Jahres um 42 Meter gegenüber 53 Meter im Placebo-Arm, wobei eine größere Verkürzung eine Verschlechterung der Muskelschwäche anzeigt.

Die von der FDA und der EMA vorgeschriebene entscheidende Doppelblindstudie mit einer großen Zahl von Patienten wurde dann von GSK zwischen 2010 und 2013 mit 186 noch gehfähigen 5- bis 12-jährigen Patienten an 45 klinischen Zentren in 21 Ländern durchgeführt. Am 20. September 2013 teilten jedoch GSK und Prosensa mit, daß bei den 125 Patienten, die 6 mg/kg Drisapersen 48 Wochen lang in wöchentlichen subkutanen (unter die Haut) Injektionen bekommen hatten, der von Duchenne verursachte Muskelabbau nicht signifikant, nicht genügend deutlich, verlangsamt werden konnte. Der Muskelabbau wurde mit der 6-Minuten-Geh-Entfernung gemessen, d.h. durch die Entfernung in Metern, die die Patienten in 6 Minuten gehen können.

Die Differenz von 10,33 Metern verfehlte nach Angaben des Herstellers Prosena aus Leiden in den Niederlanden, der das Mittel mit der Pharmafirma GlaxoSmithKline (GSK) klinisch entwickelt, das Signifikanzniveau. Auch in einigen sekundären Endpunkten wie dem 10-Meter-Lauf, dem Treppensteigen über 4-Stufen oder dem North Star Ambulatory Assessment verbesserte Drisapersen die Situation nicht wesentlich.

Dafür gab es aber Hinweise auf Nebenwirkungen, die neben den (in der Regel harmlosen) Lokalreaktionen an der Injektionsstelle (78 versus 16 Prozent unter Placebo) auch eine subklinische Proteinurie (46 versus 25 Prozent) umfasste, deren langfristige Auswirkungen bei einem klinischen Einsatz zu berücksichtigen wären.

In mehreren Internet-Diskussionen, Webinars,

Ende 2013 informierte Prosensa und GSK die

Duchenne-Gemeinschaft, daß sie entschlossen

sind, herauszufinden, warum Drisapersen den

Fortschritt der Krankheit in dieser Phase-III Studie nicht signifikant verlangsamen konnte. Sie sagten: „Wir planen jetzt, zusätzliche Analysen durchzuführen, um unser Wissen zu verbessern und um uns für die nächsten Schritte mit dem klinischen Programm zu entscheiden. Dazu werden wir die Daten des Drisapersen-Programms neu zusammenstellen, um zu sehen, ob sich bei

einer verschiedenen Gruppierung der Patienten

eine verbesserte Wirksamkeit der Behandlung

mit Drisapersen nachweisen läßt.“

Bevor aber vorläufige Ergebnisse dieser neuen

Untersuchungen bekannt wurden, die den

Mißerfolg der so entscheidenden Phase-III Studie aufklären sollten, entschieden GSK und Prosensa am 13. Januar 2014, ihre Partnerschaft zu beenden, die sie 2009 begonnen hatten. GSK teilte mit, “daß es jetzt besser wäre, wenn eine auf seltene Krankheiten und auf Duchenne spezialisierte

Firma das Programm weiterführen würde.

Prosensa erhält deswegen von GSK alle

Rechte an Drisapersen und auch an allen anderen Duchenne-Programmen zurück.“ Dr. Hans Schikan, der Präsident von Prosensa, fügte hinzu: „Prosensa ist jetzt in einer günstigen strategischen Lage, alle DMD-Programme fortzuführen mit Drisapersen und 5 weiteren Substanzen, von denen drei schon in klinischer Entwicklung sind. Wir werden weiter eng zusammenarbeiten mit

Patientengruppen, Investoren, Universitäten und Zulassungsbehörden, damit sichergestellt wird, daß wir alles tun, um für die Duchenne-Jungen wirksame Behandlungen zu entwickeln.“ .